Un análisis del estudio en fase II con edoxaban ofrece nuevos datos sobre la reducción de sangrado con una dosis al día

Un subanálisis del estudio multinacional en fase IIb con edoxabán –un anticoagulante oral de Daiichi Sankyo en proceso de investigación- ha proporcionado una explicación sobre por qué los pacientes con fibrilación auricular que recibieron edoxabán una vez al día sufrieron menos eventos de sangrado que otros pacientes que tomaron edoxabán dos veces al día. El análisis concluyó que el sangrado asociado a edoxabán está más estrechamente relacionado con los niveles mínimos de concentración de este medicamento en la sangre, que a los niveles de concentración totales o máximos.
Estos hallazgos acaban de ser presentados en el XXII Congreso de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis que ha tenido lugar en Boston. Edoxabán está siendo desarrollado exclusivamente por Daiichi Sankyo como un potencial tratamiento tanto para la prevención de tromboembolismo arterial como para el venoso. Un ensayo clínico en fase III está desarrollándose en estos momentos en pacientes con fibrilación auricular con esta molécula.
Este análisis farmacocinético de la fase IIb (es decir, un análisis sobre la liberación, absorción, distribución, transformación y eliminación de un medicamento en el organismo) examinó la relación entre los eventos de sangrado en pacientes que tomaron 30 ó 60 mg. de edoxabán (suministrados tanto una vez al día como dos veces al día) y la relación con la concentración de edoxabán en sangre.

El análisis estudió tanto las tasas de respuesta de sangrado cuando los niveles de concentración del fármaco alcanzaban sus puntos más altos (conocidos como Cmáx) y los puntos más bajos (llamados Cmín), como la exposición global a edoxabán. La administración dos veces al día de un compuesto normalmente logra niveles de concentración más constantes en la sangre. Con dos dosis al día, los niveles de Cmín ("valle") no bajan tanto, y los niveles Cmáx ("picos") no alcanzan niveles tan altos en comparación a la administración del compuesto una vez al día.
"Cuando evaluamos la farmacocinética en pacientes que tomaban edoxabán una vez al día, se observaron concentraciones mínimas más bajas y un menor número de sangrados comparados con la misma dosis tomada dos veces al día", destacó el Dr. Robert P. Giulado, médico asociado de la división cardiovascular del Brigham and Women’s Hospital. "Estos resultados contrarrestaron nuestras expectativas de que los pacientes con las concentraciones mayores de edoxabán (en este caso, aquellos que habían recibido su dosis total una vez al día) tendrían la mayor tasa de sangrado. Podría ser que, alcanzando niveles más bajos de Cmin con edoxabán una vez al día, se establezca un cierto grado de coagulación de forma temporal y ésta sea la razón por la que las tasas de sangrado son más bajas con una dosis una vez al día".
Por su parte, el Dr. Francis Plat, vicepresidente de desarrollo clínico en Daiichi Sankyo, subrayó: "Éste estudio en fase II ha sido decisivo para que Daiichi Sankyo se decante por el régimen de dosis óptima en el ensayo clínico en fase III ENGAGE AF-TIMI 48 con la dosis de 60 y 30 mg. una vez al día".

-Sobre el estudio de seguridad en Fase IIb
Un total de 1.146 pacientes con fibrilación auricular participaron en el estudio en fase II durante tres meses. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir uno de los cuatro regímenes de dosis fija de edoxabán (30mg/N=235 ó 60mg/N=234 administrado una vez al día; 30mg/N=244 ó 60mg/N=180 administrados dos veces al día), o warfarina (N=250) ajustando la dosis localmente a la dosis estándar con una INR (siglas de International Normalized Ratio, ratio normalizado internacional) de 2.0 - 3.0 durante 12 semanas.
Se hizo un seguimiento semanal del índice INR durante cuatro semanas y, a partir de entonces, cada dos semanas.
Los investigadores, patrocinadores y participantes en el estudio desconocían qué dosis de edoxabán estaban tomando; sin embargo, aquellos que tomaron warfarina sabían que estaban siendo asignados al grupo de tratamiento de este fármaco.
Los eventos de sangrado fueron evaluados usando las guías de práctica clínica establecidas por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis, la escala más exigente entre las utilizadas en estudios clínicos en enfermedades cardiovasculares. En los grupos de tratamiento que recibieron una dosis una vez al día de edoxabán, se observaron las tasas más bajas de sangrado en 17 pacientes (7,3%) a los que se les suministraba 60 mg (N=234) y 13 pacientes (5,5%) en el grupo de los que tomaron 30 mg de esta medicación (N=235).
En los grupos de tratamiento que recibieron la dosis de edoxabán dos veces al día, las tasas más altas de sangrado fueron observadas en 33 pacientes (18,3%) del grupo a los que se les suministraba 60 mg de edoxabán (N=180); y 31 pacientes (12,7%) en el grupo de 30 mg (N=244). Este subanálisis examinó sólo la población que recibió edoxabán en el estudio inicial. Se tomaron muestras farmacocinéticas antes de recibir la dosis y entre una a tres horas después de la toma al finalizar la cuarta semana de estudio. La relación entre la farmacocinética y todos los eventos de sangrado fue analizada utilizando métodos estadísticos.